Estradiol
Wirkstoff: Estradiol (Estradiol). Das stärkste körpereigene Östrogen, beim Mann fast vollständig aus Testosteron aromatisiert. Kontrollierte Versuche ordnen ihm den Fettzuwachs bei Hormonentzug und den Knochenhaushalt zu; unter 10 pg/ml beginnt der Knochen zu leiden. Die größte Fehlerquelle im Alltag ist die Messung selbst.
Auch bekannt als: E2, 17β-Estradiol, Oestradiol, Estradiolvalerat, Estradiolcypionat, Estradiol
Was es ist
Estradiol ist das stärkste körpereigene Östrogen und zugleich ein Arzneistoff. Was das Hormon im Körper leistet, bei welchen Werten es beim Mann zwickt und wie es sich bei der Frau über Zyklus und Lebensphasen verhält, steht unter Östrogen. Hier geht es um den Stoff selbst: woher er kommt, in welchen Formen er verabreicht wird, und warum ausgerechnet seine Messung das schwierigste an ihm ist.
Die Summenformel lautet C₁₈H₂₄O₂. Achtzehn Kohlenstoffatome sind eines weniger als beim Testosteron und zwei weniger als beim Progesteron, und das ist kein Zufall: Estradiol entsteht aus Testosteron, indem die Aromatase den ersten Ring des Steroidgerüsts umbaut und dabei das Kohlenstoffatom an Position 19 abspaltet. Aus dem Ring wird ein aromatischer, aus der Ketogruppe eine Hydroxygruppe.
Motiv: zwei nebeneinander gestellte Steroidgerüste aus vier verbundenen Ringen; beim linken ist der äußerste linke Sechsring als gewöhnlicher Ring mit einer Doppelbindung gezeichnet und trägt links unten ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom, beim rechten ist derselbe Ring als aromatischer Ring mit einem Kreis in seiner Mitte gezeichnet und trägt links unten eine Hydroxygruppe; zwischen beiden ein breiter Pfeil von links nach rechts, an dem ein ovales Enzymsymbol sitzt. Zweck: zeigen, dass die Aromatase einen einzigen Ring umbaut und dass danach ein anderer Rezeptor angesprochen wird; und dass dieser Schritt in eine Richtung läuft. Stil: flache sachliche Vektorgrafik in der Art einer Lehrbuchtafel, klare Konturen, wenige flächige Farben, kein Fotorealismus, keine Texturen, keine Schlagschatten, keine räumliche Beleuchtung, ruhiger einfarbiger Hintergrund, kein Text im Bild. Struktur nach Ansage: beide Gerüste bestehen aus drei Sechsringen nebeneinander und einem Fünfring am rechten Ende. Links: eine kurze Methylgruppe nach oben an der Verbindungsstelle zwischen erstem und zweitem Sechsring, eine zweite an der Verbindungsstelle zwischen drittem Sechsring und Fünfring, eine Doppelbindung im ersten Ring, ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom am linken Ende dieses Rings, eine Hydroxygruppe oben am Fünfring. Rechts: der erste Sechsring vollständig aromatisch, gezeichnet als Ring mit einem eingeschriebenen Kreis, die Methylgruppe an seiner Verbindungsstelle fehlt, am linken Ende dieses Rings eine Hydroxygruppe statt des Sauerstoffatoms, die zweite Methylgruppe und die Hydroxygruppe am Fünfring bleiben. Keine weiteren Reste, keine Ester. Beschriftung: „Testosteron“ unter dem linken Gerüst, „Estradiol“ unter dem rechten, „Aromatase“ am Enzymsymbol über dem Pfeil, „aromatischer Ring“ am eingeschriebenen Kreis rechts, „Methylgruppe fehlt“ an der Stelle im rechten Gerüst, wo links die Methylgruppe steht. Format: quer, etwa 16:9.
Dieser eine Umbau macht den ganzen Unterschied. Ein aromatischer Ring ist flach und starr, und mit dieser Form passt das Molekül nicht mehr in den Androgenrezeptor, sondern in den Östrogenrezeptor. Er ist außerdem nicht umkehrbar: es gibt kein Enzym, das aus Estradiol wieder Testosteron macht. Wer aromatisiert hat, hat den Stoff endgültig auf die andere Seite gebracht, und der einzige Hebel liegt davor, bei der Aromatase selbst.
Wie es wirkt
Warum es beim Mann keine Nebensache ist
Beim Mann entsteht Estradiol fast vollständig aus Testosteron, im Fettgewebe, im Muskel, im Knochen und im Gehirn. Damit ist der Estradiolspiegel eines Mannes kein unabhängiger Wert, sondern eine Funktion seines Testosterons und seiner Aromatasemenge. Wer Testosteron zuführt, führt Estradiol mit zu, ohne es gesondert zu dosieren.
Am Regelkreis ist Estradiol beim Mann das stärkere der beiden Bremssignale. Es wirkt im Hypothalamus und in der Hypophyse und drosselt dort LH und FSH, siehe HPTA-Achse. Genau darauf beruht die Wirkung der Aromatasehemmer: Anastrozol, Letrozol und Exemestan senken das Estradiol, damit die Bremse nachlässt und die Achse wieder anläuft.
Ester, Aufnahmewege und was der Körper daraus macht
Als Arzneistoff wird Estradiol in mehreren Formen gegeben, und die Form entscheidet über den Verlauf. Ein Ester wie Estradiolvalerat ist kein anderer Wirkstoff, sondern derselbe Stoff mit einer angehängten Fettsäure, die im Körper wieder abgespalten wird. In einer Untersuchung an Frauen nach Entfernung der Eierstöcke wurde Estradiolvalerat nach intravenöser Gabe enzymatisch in 17β-Estradiol und die Fettsäure gespalten, und der Umbau des freigesetzten Estradiols verlief nach intramuskulärer Injektion genauso wie nach intravenöser.
Der Unterschied liegt beim Schlucken. Oral gegebenes Estradiolvalerat unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Effekt: ein großer Teil wird bei der ersten Leberpassage umgesetzt, bevor er im Kreislauf ankommt. Bei täglicher oraler Gabe reicherten sich 17β-Estradiol und seine Abbauprodukte trotzdem nicht an.
Diese Untersuchung lief an Frauen nach Entfernung der Eierstöcke, also an Menschen ohne eigene Estradiolproduktion. Auf den Mann unter einer Kur lässt sich der Verlauf des Stoffes übertragen, die Spiegel nicht: dort steht die eigene Aromatisierung daneben, und die ist die eigentliche Quelle.
Warum der Messwert das eigentliche Problem ist
Estradiol wird beim Mann in Größenordnungen gemessen, in denen die üblichen Verfahren an ihre Grenze kommen. Übersichtsarbeiten zur Messtechnik halten fest, dass die Selektivität, die Richtigkeit und die Präzision der herkömmlichen Immunoassays in die Kritik geraten sind, und dass die massenspektrometrischen Verfahren typischerweise erst ab 0,5 bis 5 pg/ml zuverlässig quantifizieren.
Wie groß die Streuung in der Praxis ist, zeigt ein Vergleich an 282 Nüchternproben von 20 Männern. Über zwölf Steroide lagen die Variationskoeffizienten der massenspektrometrischen Verfahren zwischen 6,1 und 21,4 Prozent, innerhalb wie zwischen den Messreihen.
Zwei Dinge folgen daraus, und beide werden im Alltag übergangen. Erstens ist ein einzelner Estradiolwert beim Mann keine scharfe Zahl, sondern eine Zahl mit einem Bereich darum, und ein Unterschied von wenigen Pikogramm zwischen zwei Messungen ist unter Umständen gar keiner. Zweitens sind zwei Werte aus verschiedenen Labors mit verschiedenen Verfahren nicht ohne Weiteres vergleichbar. Wer an einer Dosis dreht, weil der Wert von 28 auf 34 gestiegen ist, dreht möglicherweise am Messrauschen.
Was die Studien zeigen
Die wichtigsten Arbeiten zu diesem Stoff sind die, in denen Androgen- und Estrogenmangel beim Mann getrennt erzeugt wurden. Das Verfahren ist immer dasselbe: die eigene Produktion wird medikamentös stillgelegt, dann wird Testosteron in gestaffelter Dosis zurückgegeben, und die Hälfte der Teilnehmer bekommt zusätzlich einen Aromatasehemmer. Was in dieser zweiten Gruppe anders ausfällt, geht auf das fehlende Estradiol zurück und nicht auf das Testosteron.
Körperfett, Muskel und Sexualfunktion
In der Hauptarbeit dieses Aufbaus bekamen 198 gesunde Männer zwischen 20 und 50 Jahren Goserelin und dazu über 16 Wochen Placebo oder täglich 1,25, 2,5, 5 oder 10 Gramm Testosteron-Gel; weitere 202 Männer bekamen dieselben Behandlungen plus Anastrozol. Der Körperfettanteil stieg in den Gruppen mit Placebo sowie mit 1,25 und 2,5 Gramm ohne Anastrozol. Magere Masse und Oberschenkelmuskelfläche fielen unter Placebo und unter 1,25 Gramm ohne Anastrozol, die Kraft beim Beinpressen nur unter Placebo.
Die Zuordnung, die daraus folgt, ist der meistzitierte Satz dieses Fachgebiets: der Androgenmangel erklärte die Abnahme von magerer Masse, Muskelquerschnitt und Kraft, der Estrogenmangel erklärte in erster Linie die Zunahme des Körperfetts, und zum Rückgang der Sexualfunktion trugen beide bei.
Der Knochen, und ab welchem Wert er ruhig bleibt
Dieselbe Versuchsanlage wurde für den Knochen ausgewertet. Je niedriger die Testosterondosis, desto stärker stieg das C-Telopeptid, ein Marker des Knochenabbaus; deutlich stärker fiel dieser Anstieg aus, wenn zusätzlich die Aromatisierung unterdrückt wurde. Die Knochendichte an der Wirbelsäule, gemessen mit quantitativer Computertomographie, fiel in allen Gruppen mit unterdrückter Aromatisierung erheblich, und zwar unabhängig von der Testosterondosis.
Daraus kommt die einzige belastbare Zahl, die dieses Fachgebiet zu der Frage hat, wie tief Estradiol fallen darf: Estradiolwerte über 10 pg/ml und Testosteronwerte über 200 ng/dl reichten im Allgemeinen aus, um einen Anstieg des Knochenabbaus und einen Abfall der Knochendichte zu verhindern. Die Schlussfolgerung der Arbeit lautet, dass beim erwachsenen Mann in erster Linie die Östrogene den Knochenhaushalt steuern, siehe Skelett.
Der Gegenversuch: zwei Jahre ganz ohne Estradiol
Was ein dauerhaft unterdrücktes Estradiol kostet und was nicht, zeigt der Versuch von der anderen Seite. 114 gesunde Männer über 50 bekamen zwei Jahre lang täglich Dihydrotestosteron als Gel, ein Androgen, das nicht aromatisiert werden kann. Estradiol, Testosteron, LH und FSH waren über die gesamten 24 Monate vollständig unterdrückt. Von 33 erfassten Maßen der Sexualfunktion und der Stimmung änderte sich keines, bis auf eine milde, nach dem Absetzen umkehrbare Abnahme des allgemeinen sexuellen Verlangens. Die Knochendichte der Lendenwirbelsäule dagegen fiel.
Die beiden Befunde widersprechen sich nicht, sie grenzen die Aussage ein. Estradiol ist für den Knochen beim Mann unverzichtbar, das zeigen beide Versuchsanlagen. Für die Sexualfunktion ist es das offenbar nur dann, wenn kein starkes Androgen an seiner Stelle steht: fällt das Estradiol zusammen mit dem Testosteron, leidet die Sexualfunktion, fällt es allein, während ein potentes Androgen anliegt, bleibt sie erhalten. Wer aus dem einen Befund ableitet, Estradiol sei für die Libido entbehrlich, unterschlägt die Bedingung.
Dosierung
- Estradiol wird beim Mann fast nie zugeführt, sondern eingestellt. Die Frage lautet nicht, wie viel man gibt, sondern wie viel Aromatisierung man stehen lässt. Der Stellhebel ist die Aromatase und damit die Dosis eines Aromatasehemmers, nicht der Stoff selbst.
- Die einzige belegte Untergrenze lautet 10 pg/ml. Unterhalb davon stiegen die Knochenabbaumarker und fiel die Knochendichte, und das unabhängig von der Testosterondosis. Eine belegte Obergrenze in diesem Sinn gibt es nicht.
- Ein Wert ohne Verfahren ist keine Zahl. Vor jeder Entscheidung gehört dazu, mit welchem Verfahren gemessen wurde, und Verlaufsmessungen gehören ins selbe Labor.
- Zwei Messungen im Abstand von Tagen schlagen eine einzelne. Bei Variationskoeffizienten von 6 bis 21 Prozent ist ein einzelner Ausreißer wahrscheinlicher als eine echte Verschiebung um denselben Betrag.
- Nach einer Dosisänderung braucht der Wert Zeit. Wer am Tag nach der Änderung misst, misst den alten Zustand. Eine Woche ist das Minimum, bevor die neue Einstellung überhaupt sichtbar sein kann.
- Bei einer Zufuhr von außen entscheidet die Form. Oral gegebenes Estradiolvalerat verliert einen großen Teil bei der ersten Leberpassage, injiziert nicht. Dieselbe Menge auf zwei Wegen ergibt zwei verschiedene Behandlungen.
Nebenwirkungen
Zu wenig: der Knochen
Was passiert: Estradiol bremst den Knochenabbau. Fällt es, steigen die Abbaumarker, und die Knochendichte folgt. In der kontrollierten Versuchsanlage stieg das C-Telopeptid umso stärker, je niedriger die Testosterondosis war, und deutlich stärker noch, wenn zusätzlich die Aromatisierung unterdrückt wurde; die Wirbelsäulendichte fiel dann unabhängig von der Testosterondosis.
Wovon es abhängt: Vom Wert und von der Dauer. Über 10 pg/ml war der Effekt im Allgemeinen nicht mehr nachweisbar. Was folgt daraus: Das ist der eine Punkt, an dem sich ein zu niedriges Estradiol nicht durch mehr Testosteron ausgleichen lässt. Der Verlust ist außerdem stumm: man merkt ihn nicht, solange nichts bricht. Was man tun kann: Den Wert nicht unter den zweistelligen Bereich fallen lassen, und die Dosis des Aromatasehemmers daran ausrichten und nicht am Gefühl. Bei einer Anwendung über Jahre gehört eine Knochendichtemessung dazu.
Zu wenig: Gelenke, Libido, Antrieb
Was passiert: Zum Rückgang der Sexualfunktion trugen in der kontrollierten Anlage Androgen- und Estrogenmangel gemeinsam bei. Der Zusatzversuch mit einem nicht aromatisierbaren Androgen zeigt die Bedingung dazu: fehlt das Estradiol allein, während ein starkes Androgen anliegt, blieb die Sexualfunktion über zwei Jahre weitgehend erhalten.
Wovon es abhängt: Vom Zusammenspiel beider Hormone, nicht vom Estradiol allein. Was folgt daraus: Wer unter einer Kur mit hohem Testosteron und stark gesenktem Estradiol über Gelenkschmerzen und Antriebslosigkeit klagt, hat ein anderes Problem als jemand, bei dem beides niedrig ist. Die Beschwerden kommen schleichend und werden deshalb oft dem Training zugeschrieben. Was man tun kann: Die Dosis des Aromatasehemmers zurücknehmen statt weiter zu suchen, und den Erfolg an einer Messung eine Woche später prüfen, nicht am nächsten Tag.
Zu viel: Wasser, Brustdrüse, Blutdruck
Was passiert: Estradiol fördert die Rückhaltung von Natrium und Wasser, und es lässt Brustdrüsengewebe wachsen. Das Verhältnis von Androgen zu Estrogen entscheidet dabei, nicht der Estradiolwert für sich: dieselbe Zahl ist bei hohem Testosteron etwas anderes als bei niedrigem.
Wovon es abhängt: Von der zugeführten Androgenmenge, vom Körperfettanteil, weil dort der größte Teil der Aromatase sitzt, und von der Veranlagung. Zu Häufigkeiten unter einer Kur gibt es keine kontrollierten Zahlen. Was folgt daraus: Wassereinlagerung ist umkehrbar, gewachsenes Drüsengewebe ist es ab einem gewissen Punkt nicht mehr. Das macht den Unterschied in der Dringlichkeit aus, siehe Entwässerung. Was man tun kann: Beim ersten Spannungsgefühl hinter der Brustwarze messen und handeln, statt zu warten. Der Hebel ist die Aromatase, siehe Anastrozol; die Alternative über den Rezeptor ist Tamoxifen, das den Wert stehen lässt und den Empfänger blockiert.
Der Messwert selbst
Was passiert: Nicht der Stoff schadet hier, sondern die Entscheidung, die auf einer zu genau genommenen Zahl beruht. Die üblichen Immunoassays sind in ihrer Selektivität und Richtigkeit umstritten, und selbst massenspektrometrisch liegen die Variationskoeffizienten zwischen 6,1 und 21,4 Prozent.
Wovon es abhängt: Vom Verfahren, vom Labor und von der Höhe des Werts: je niedriger, desto unsicherer. Was folgt daraus: Der häufigste Schaden in diesem Bereich entsteht nicht durch zu viel Estradiol, sondern durch einen Aromatasehemmer, der wegen eines unsicheren Werts hochdosiert wurde. Was man tun kann: Verfahren und Labor festhalten und beibehalten, bei einer überraschenden Zahl nachmessen statt zu handeln, und die Entscheidung an Beschwerden und Verlauf ausrichten und nicht an einer einzelnen Stelle hinter dem Komma.
Einordnung
Estradiol hat in diesem Bereich einen schlechten Ruf, und der stammt aus einer Zeit, in der man es für ein Abfallprodukt des Testosterons hielt. Die kontrollierten Versuche sagen etwas anderes. Der Anstieg des Körperfetts unter Hormonentzug ging in erster Linie auf den Estrogenmangel zurück und nicht auf den Androgenmangel, und der Knochenhaushalt des erwachsenen Mannes wird in erster Linie von Östrogenen gesteuert. Beides ist an gesunden jungen Männern gemessen, unter einer Anlage, die Androgen und Estrogen sauber trennt.
Für die Praxis folgt daraus eine Umkehrung der üblichen Blickrichtung. Die interessante Frage ist selten, ob das Estradiol zu hoch ist, sondern fast immer, ob es unnötig tief gedrückt wurde. Für die Untergrenze gibt es eine Zahl, 10 pg/ml, für die Obergrenze keine vergleichbare.
Der zweite Punkt ist unbequemer und betrifft jeden, der diesen Wert bei sich messen lässt. Die Zahl, um die hier gestritten wird, ist mit einer Unsicherheit behaftet, die in derselben Größenordnung liegt wie die Unterschiede, wegen derer Dosen geändert werden. Wer das nicht mitdenkt, betreibt Feinsteuerung auf einem Rauschsignal.
Was fehlt, ist die Übertragung auf den Anwendungsfall. Alle hier genannten kontrollierten Versuche liefen an Männern mit unterdrückter eigener Produktion und normalen bis niedrigen Hormonwerten. Zu Estradiolspiegeln, wie sie unter mehreren Gramm Testosteron je Woche entstehen, gibt es keine solche Versuchsanlage und wird es aus naheliegenden Gründen keine geben. Trägt die Zuordnung aus diesen Arbeiten, müsste sich der Fettzuwachs unter einem stark gesenkten Estradiol auch dort zeigen, und zwar trotz hoher Androgene. Gemessen wurde das nie.
Quellen
- Finkelstein JS et al. Gonadal steroids and body composition, strength, and sexual function in men. N Engl J Med. 2013. PubMed
- Finkelstein JS et al. Gonadal steroid-dependent effects on bone turnover and bone mineral density in men. J Clin Invest. 2016. PubMed
- Denver N et al. Current strategies for quantification of estrogens in clinical research. J Steroid Biochem Mol Biol. 2019. PubMed
- Duesterberg B, Schmidt-Gollwitzer M, Huempel M. Pharmacokinetics and biotransformation of estradiol valerate in ovariectomized women. Horm Res. 1985. PubMed
- Hsing AW et al. Reproducibility of serum sex steroid assays in men by RIA and mass spectrometry. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007. PubMed
- Sartorius GA, Ly LP, Handelsman DJ. Male sexual function can be maintained without aromatization: randomized placebo-controlled trial of dihydrotestosterone (DHT) in healthy, older men for 24 months. J Sex Med. 2014. PubMed
Dieser Artikel wurde unter Einsatz von KI-Systemen erstellt. Mehr dazu