5-alpha réductase
La 5-alpha-réductase transforme la testostérone en DHT, un androgène plus puissant. Ses isoformes sont réparties de manière spécifique selon les tissus, et une réduction plus importante de la DHT sérique n'implique pas automatiquement un bénéfice clinique plus important.
Auch bekannt als: 5α-Reduktase, 5-AR, DHT-Bildung, 5-Alpha-Reductase
De quoi s'agit-il ?
Le 5-alpha réductase ist kein Hormon, sondern ein Enzym. Sie katalysiert die Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron (DHT). DHT wirkt am Androgenrezeptor potenter als Testosteron, weshalb die Reaktion die Androgenwirkung in entsprechend ausgestatteten Geweben verstärken kann.
Für die hier relevanten Isoformen werden die Bezeichnungen SRD5A1 und SRD5A2 verwendet. Untersuchungen an menschlichem Gewebe zeigen, dass ihre Expression vom Gewebe und vom Entwicklungsstadium abhängt. Die nachgewiesene Proteinexpression allein beweist jedoch weder eine bestimmte lokale Enzymaktivität noch eine klinische Wirkung.
Comment ça marche
Katalyse in der Membran
Eine Strukturstudie am menschlichen SRD5A2-Protein löste das Enzym mit 2,8 Å auf. Sie zeigte ein integrales Membranprotein mit sieben Transmembranabschnitten und einem weitgehend geschlossenen Bindungshohlraum. Die Katalyse ist von NADPH abhängig, anschließend muss NADP+ gegen neues NADPH ausgetauscht werden.
Die Untersuchungen an menschlichem Gewebe zeigen, dass die Isoformen nicht überall gleich exprimiert werden. Eine starke Senkung des Serum-DHT belegt deshalb die systemische Zielwirkung eines Hemmstoffs, misst aber nicht unmittelbar die DHT-Exposition in Haarfollikel, Talgdrüse, Prostata oder Muskel.
Mechanismusbasierte Hemmung durch Finasterid
In der Struktur des menschlichen SRD5A2 bildeten Finasterid und der Cofaktor ein NADP-Dihydrofinasterid-Zwischenprodukt im Bindungshohlraum. Mutagenese und Modellierung verknüpften zudem die Aminosäurereste E57 und Y91 mit Katalyse und Hemmung.
Hier endet die direkte Aussage der Strukturarbeit. Sie erklärt die Bindung am menschlichen Zielprotein, bestimmt aber weder eine klinische Dosis noch den Nutzen bei Haarausfall oder Prostatabeschwerden. Auch ein klinischer Vergleich mit Dutasterid folgt daraus nicht.
Thème : Querschnitt durch eine einzelne Phospholipid-Doppelschicht mit einem schematischen Proteinblock, der die Membran siebenmal durchspannt. Von links gelangen Testosteron und NADPH in einen geschlossenen Hohlraum, rechts verlassen DHT und NADP+ den Reaktionsraum. Ein zweiter Pfad zeigt Finasterid im Hohlraum als blockierendes Zwischenprodukt. Objet : zeigen, dass die Umwandlung in der Membran stattfindet und an NADPH gekoppelt ist. Nur eine Membrandoppelschicht darstellen. Keine chemischen Strukturformeln: die fünf Stoffe erscheinen als neutrale Kreise. Kein klinischer Endpunkt und keine Dosiswirkung. Style : Graphisme vectoriel plat et sobre, dans le style d'une illustration de manuel scolaire, aux contours nets, avec peu de couleurs unies, sans photoréalisme, sans textures, sans ombres portées, sans éclairage en trois dimensions, sur un fond uni et apaisant, sans texte dans l'image. Légende : „SRD5A2“ oberhalb des zentralen Proteinblocks, „Zellmembran“ am linken Rand der Doppelschicht, „Testosteron“ links auf Höhe des Hohlraums, „NADPH“ links darunter, „DHT“ rechts auf Höhe des Hohlraums, „NADP+“ rechts darunter und „Finasterid“ im unteren Reaktionspfad innerhalb des Hohlraums. Format : à travers, environ 16:9.
Isoformen und Gewebe
Die Verteilung der Isoformen verändert sich während der Entwicklung:
- Typ 1: In der untersuchten Humanstudie war die Isoform im Fetus nicht nachweisbar, wurde vorübergehend in Haut und Kopfhaut Neugeborener exprimiert und war ab der Pubertät dauerhaft in der Haut nachweisbar.
- Typ 2: Diese Isoform überwog in fetaler Genitalhaut sowie in männlichen akzessorischen Drüsen und der Prostata.
- Leber: Nach der Geburt wurden dort beide untersuchten Isoformen gefunden.
Ein wichtiger Nullbefund betrifft die Kopfhaut: Zwischen erwachsener kahler und nicht kahler Kopfhaut bestand kein qualitativer Unterschied in der Typ-1-Expression. Das schließt Unterschiede in Menge, Aktivität, Zelllokalisation oder nachgeschalteter Androgensignalgebung nicht aus. Es zeigt aber, dass sich Kahlheit nicht allein mit dem qualitativen Vorhandensein von Typ 1 erklären lässt.
Eine Übersicht beschreibt bei Männern mit angeborenem Typ-2-Mangel eine hypoplastische Prostata von ungefähr einem Zehntel der altersgleichen Normalgröße sowie kein beobachtetes Auftreten von benigner Prostatahyperplasie oder Prostatakrebs. Dieser lebenslange Mangel stützt die Bedeutung des Reaktionswegs für die Prostata. Er ist jedoch nicht mit einer erst im Erwachsenenalter begonnenen medikamentösen Hemmung gleichzusetzen.
Ce que révèlent les études
Serum-DHT als pharmakodynamischer Marker
In einer randomisierten Studie wurden 399 Männer mit benigner Prostatahyperplasie über 24 Wochen einmal täglich mit Dutasterid in Dosierungen von 0,01, 0,05, 0,5, 2,5 oder 5,0 mg, mit 5 mg Finasterid oder mit Placebo behandelt. Der Aufnahmeweg wird im Abstract nicht angegeben. Unter 0,5 mg Dutasterid sank das Serum-DHT im Mittel um 94,7 ± 3,3 Prozent, unter 5 mg um 98,4 ± 1,2 Prozent und unter 5 mg Finasterid um 70,8 ± 18,3 Prozent. Der berichtete Unterschied hatte einen P-Wert von weniger als 0,001.
Das mittlere Testosteron stieg in den Behandlungsgruppen, blieb nach Angabe der Studie aber im Normalbereich. Numerische Testosteronwerte wurden im Abstract nicht berichtet.
Ein stärker veränderter Marker ist nicht automatisch ein besseres Ergebnis
Eine Metaanalyse von acht randomisierten Studien mit insgesamt 2.116 Patienten mit benigner Prostatahyperplasie verglich Dutasterid direkt mit Finasterid. Für den maximalen Harnfluss Qmax ergab sich ein kleiner statistischer Vorteil zugunsten von Dutasterid: mittlere Differenz 0,32, 95%-KI 0,01 bis 0,63, P = 0,04. Die Einheit der Differenz wird im Abstract nicht ausgewiesen.
Bei den übrigen berichteten Endpunkten zeigte sich kein signifikanter Unterschied. Die mittleren Differenzen betrugen beim IPSS 0,13 mit einem 95%-KI von -0,55 bis 0,82, beim Prostatavolumen -1,25 mit einem 95%-KI von -3,30 bis 0,79, bei der Lebensqualität -0,44 mit einem 95%-KI von -0,93 bis 0,05 und beim PSA -0,04 mit einem 95%-KI von -0,15 bis 0,07.
Eine belastbare Moderatoranalyse wird im Abstract nicht beschrieben. Die zusammengefassten Mittelwerte beantworten daher nicht, ob reproduzierbare Untergruppen unterschiedlich reagieren. Zudem waren Qualität und Größe der Einzelstudien begrenzt.
Die Humanstudien zeigen zwei verschiedene Ebenen: Dutasterid senkte Serum-DHT deutlich stärker als Finasterid. Bei den meisten verglichenen BPH-Endpunkten entstand daraus jedoch kein nachweisbarer Vorteil. Eine größere Markeränderung darf deshalb nicht als pauschale klinische Überlegenheit bezeichnet werden.
Kopfhaut und Haut
Der fehlende qualitative Unterschied der Typ-1-Expression zwischen kahler und nicht kahler Kopfhaut ist ein Gegenbefund zu einer einfachen Mengenhypothese. Er beweist weder, dass 5-Alpha-Reduktase für androgenetischen Haarausfall bedeutungslos ist, noch dass eine bestimmte Isoform allein ursächlich ist. Dafür wären quantitative Aktivitätsmessungen und kontrollierte Haarendpunkte nötig.
Die dauerhafte Typ-1-Expression in der Haut ab der Pubertät macht eine Beteiligung an lokalen Androgenwirkungen biologisch plausibel. Ein Expressionsbefund ist jedoch kein Akneendpunkt. Bei der Recherche wurde keine moderne placebokontrollierte Humanstudie gefunden, die die Hemmung einer einzelnen Isoform mit einer klinisch gemessenen Akneveränderung verbindet.
Prostate
Der menschliche Typ-2-Mangel zeigt einen ausgeprägten Prostataphänotyp und stützt damit die physiologische Bedeutung der lokalen DHT-Bildung. Bei erwachsenen BPH-Patienten waren die Unterschiede zwischen zwei Hemmstoffen dagegen überwiegend klein oder statistisch nicht nachweisbar. Angeborener Ausfall, Serum-DHT-Senkung und Symptomverbesserung sind somit drei unterschiedliche Aussagen.
Bezug zu anabolen Steroiden
Die direkte Evidenz zu Nandrolone stammt aus Rattengewebe und Infusionsexperimenten an Ratten. Dort war Testosteron ein besseres Substrat der 5-Alpha-Reduktase als Nandrolon. In der Prostata lag die qualitative Rangfolge der Rezeptorretention bei DHT deutlich vor Dihydronandrolon, gefolgt von Nandrolon und Testosteron.
Im Rattenmuskel waren Nandrolon und Testosteron dagegen relativ stabil und in ähnlichen Mengen am Rezeptor gebunden. Ein 5-Alpha-Reduktase-Hemmer wurde in dieser Arbeit nicht verabreicht. Kraft, Muskelmasse und androgenabhängige Humanendpunkte wurden ebenfalls nicht gemessen.
In dieser Arbeit wurde damit keine paradoxe Zunahme der Nandrolon-Androgenität durch Finasterid oder Dutasterid beim Menschen geprüft. Eine kontrollierte Humanuntersuchung müsste mit und ohne Hemmer sowohl Steroidprofile als auch klar definierte Gewebe- oder Leistungsendpunkte messen. Ebenso fehlt eine kontrollierte Humanprüfung der Behauptung, DHT-Derivate wie Drostanolon oder Mesterolon blieben klinisch vollständig unbeeinflusst.
Posologie
Die 5-Alpha-Reduktase selbst wird nicht dosiert. Dosiert werden Hemmstoffe, deren Einsatz von der jeweiligen medizinischen Indikation getrennt beurteilt werden muss.
- Enzym: Für die 5-Alpha-Reduktase gibt es keine Einnahmemenge oder Dosierempfehlung.
- Studiendosen: In der 24-wöchigen BPH-Studie wurden Dutasterid mit 0,01, 0,05, 0,5, 2,5 oder 5,0 mg einmal täglich, Finasterid mit 5 mg einmal täglich und Placebo verglichen. Das sind Studiendosen und keine individuelle Empfehlung.
- Keine Ableitung aus dem Marker: Eine stärkere Serum-DHT-Senkung bestimmt nicht automatisch die klinisch bessere Dosis. Im direkten Vergleich zeigte sich bei den meisten BPH-Endpunkten kein signifikanter Dutasteridvorteil.
- Offene Anwendungsfelder: Für eine Kombination mit anabolen Steroiden oder eine isolierte Typ-1-Hemmung gegen Akne lässt sich aus den gefundenen Daten keine geprüfte Humandosis ableiten.
Effets secondaires
Folgen der medikamentösen Hemmung
Der Begriff Nebenwirkung betrifft hier die Hemmung des Enzyms, nicht das Enzym selbst. Im Körper sinkt zunächst DHT. In der 24-wöchigen BPH-Studie stieg zugleich das mittlere Testosteron, ohne nach Angabe der Autoren den Normalbereich zu verlassen.
Das Ausmaß dieser Hormonverschiebung hing in der Studie deutlich von Wirkstoff und Dosis ab. Die Daten stammen von Männern mit benigner Prostatahyperplasie und erlauben keine direkte Übertragung auf jedes Zielgewebe oder auf jüngere Athleten.
In derselben Studie wurde das gesamte Nebenwirkungsprofil von Dutasterid als ähnlich zu Placebo beschrieben, konkrete Ereignisraten wurden im Abstract jedoch nicht angegeben. Auch die Metaanalyse fand zwischen Dutasterid und Finasterid keinen signifikanten Unterschied bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Diese Befunde schließen individuelle Beschwerden nicht aus und erklären keinen bestimmten Nebenwirkungsmechanismus.
Serum-DHT und Testosteron können die systemische Zielwirkung abbilden, doch die Studie nennt keinen Hormonwert, ab dem eine bestimmte Beschwerde erklärt wäre. Die placebokontrollierten Daten umfassten 399 randomisierte BPH-Patienten und 24 Wochen. Seltene oder nach dem Absetzen anhaltende Ereignisse lassen sich damit nicht zuverlässig beurteilen. Daraus folgt weder ein Nachweis solcher Beschwerden noch ihr Ausschluss.
Bei neu auftretenden Beschwerden sollten Indikation, Dosis, zeitlicher Zusammenhang und Behandlungsalternativen ärztlich geprüft werden. Ein normaler Testosteronwert allein klärt die Ursache nicht. Für eine bestimmte Begleitmaßnahme, einen verlässlichen Grenzwert oder eine belegte Behandlung anhaltender Beschwerden liefern die ausgewerteten Studien keine Grundlage.
Classification
Direkt gemessen wurden die Struktur und der Hemmmechanismus des menschlichen SRD5A2-Proteins. Die entwicklungs- und gewebespezifische Expression der Isoformen wurde an menschlichem Gewebe untersucht. Die starke Senkung des Serum-DHT unter Finasterid und Dutasterid wurde bei Männern mit benigner Prostatahyperplasie gemessen.
Weniger sicher ist der Weg vom Marker zum Ergebnis. Dutasterid senkte Serum-DHT deutlich stärker als Finasterid. Bei den meisten verglichenen BPH-Endpunkten entstand daraus jedoch kein signifikanter Vorteil. Selbst eine fast vollständige Senkung des Serum-DHT sagt daher nicht voraus, wie stark sich ein bestimmtes Symptom oder androgenabhängiges Gewebe verändert.
- Für die Grundlagen: Das Enzym erklärt, weshalb Testosteron je nach Gewebe unterschiedlich starke androgenabhängige Folgen haben kann.
- Für eine Hemmerwahl: Zielstärke, klinischer Nutzen und Verträglichkeit müssen getrennt beurteilt werden. Die DHT-Senkung allein entscheidet die Wahl nicht.
- Für Akne und Haarausfall: Gewebeexpression liefert eine Hypothese, aber keinen Ersatz für kontrollierte klinische Endpunkte.
- Für den Kraftsport: Eine Humanwirkung von 5-Alpha-Reduktase-Hemmern zusammen mit Nandrolon oder anderen anabolen Steroiden auf Kraft und Muskelmasse ist nicht gezeigt.
Offen bleiben damit gerade die praktisch häufig diskutierten Fragen: welche Gewebekonzentration für einen Effekt nötig ist, ob es reproduzierbare Respondergruppen gibt und ob die präklinische Nandrolonhypothese beim Menschen überhaupt einen messbaren Endpunkt verändert.
Sources
- Azzouni F et al. The 5 alpha-reductase isozyme family: a review of basic biology and their role in human diseases. Adv Urol. 2012. PubMed
- Thigpen AE et al. Tissue distribution and ontogeny of steroid 5 alpha-reductase isozyme expression. J Clin Invest. 1993. PubMed
- Xiao Q et al. Structure of human steroid 5α-reductase 2 with the anti-androgen drug finasteride. Nat Commun. 2020. PubMed
- Clark RV et al. Marked suppression of dihydrotestosterone in men with benign prostatic hyperplasia by dutasteride, a dual 5alpha-reductase inhibitor. J Clin Endocrinol Metab. 2004. PubMed
- Li Y et al. The efficacy and safety of dutasteride and finasteride in patients with benign prostatic hyperplasia: a systematic review and meta-analysis. Transl Androl Urol. 2022. PubMed
- Bergink EW et al. Metabolism and receptor binding of nandrolone and testosterone under in vitro and in vivo conditions. Acta Endocrinol Suppl (Copenh). 1985. PubMed
Cet article a été rédigé à l'aide de systèmes d'intelligence artificielle. En savoir plus