aromatasa

que es

Aromatase ist ein Enzym aus der Cytochrom-P450-Familie, verschlüsselt vom Gen CYP19A1. Es macht aus Androgenen Estrogene: aus Testosterona wird Estradiol, aus Androstendion wird Estron. Der Name kommt vom Vorgang: Das Enzym baut den ersten Ring des Steroidgerüsts zu einem aromatischen um und spaltet dabei ein Kohlenstoffatom ab.

Zwei Eigenschaften machen es zu einer Schlüsselstelle des ganzen Fachgebiets. Es ist der einzige Weg: Ein anderes Enzym, das Estrogen herstellt, gibt es nicht; auch die 5-alfa reductasa, die den anderen Weg aus dem Testosteron nimmt, führt zu einem Androgen und nicht zu einem Estrogen. Und der Umbau ist nicht umkehrbar: Kein Enzym macht aus Estradiol wieder Testosteron. Wer den Estrogenspiegel beeinflussen will, hat deshalb genau einen Angriffspunkt, und er liegt vor der Entstehung.

Wo es sitzt, und warum der Blutwert etwas anderes misst

Estrogen entsteht dort, wo es wirkt

Bei Frauen vor den Wechseljahren sind die Eierstöcke die Hauptquelle, und das Estradiol wirkt als Hormon im klassischen Sinn: Es wird an einer Stelle gebildet, gelangt ins Blut und wirkt anderswo, dort über den Receptor de estrógeno. Bei Männern und bei Frauen nach den Wechseljahren gilt das nicht mehr. Dort entsteht Estrogen in extragonadalen Geweben und wirkt am Ort seiner Entstehung.

Die Orte sind bekannt: Bindegewebszellen des Fettgewebes einschließlich des Brustfetts, Osteoblasten und Knorpelzellen des Knochens, Gefäßendothel und glatte Muskulatur der Aorta, dazu zahlreiche Stellen im Gehirn. Wie groß der Unterschied zwischen örtlicher und zirkulierender Konzentration werden kann, zeigt das Brustgewebe: In Brusttumoren kann die Estrogenkonzentration mindestens eine Größenordnung über der im Blut liegen.

Daraus folgt ein Satz, der die übliche Praxis auf den Kopf stellt: Beim Mann sind die zirkulierenden Estrogenwerte nicht die Ursache der Estrogenwirkung, sondern deren Folge. Das Estradiol im Blut stammt aus den Geweben, in denen es gebildet wurde und örtlich gewirkt hat; was übrig bleibt und dem örtlichen Abbau entgeht, tritt in den Kreislauf über. Ein Laborwert bildet damit ab, was passiert ist, und nicht, was in einem bestimmten Gewebe gerade geschieht. Wer eine Dosis nach dem Blutwert einstellt, steuert eine Größe, die selbst nachläuft.

Ein Gen, mehrere Schalter

Dass dasselbe Enzym in Eierstock, Mutterkuchen, Fettgewebe und Knochen sitzt und dort unterschiedlich geregelt wird, liegt an der Bauweise des Gens: CYP19A1 hat mehrere Startstellen, und welche benutzt wird, entscheidet das Gewebe. Im Eierstock läuft die Ablesung über eine Startstelle, die von FSH über zyklisches AMP angesteuert wird, im Mutterkuchen über eine andere, die auf Retinoide reagiert, und in Fettgewebe und Knochen über eine dritte.

Das ist kein Detail für Molekularbiologen. Es erklärt, warum sich die Aromataseaktivität im Fettgewebe unabhängig von der in den Hoden verändern kann, und es erklärt den Befund, der weiter unten steht: dass eine örtliche Überproduktion im Brustfett vorkommt, ohne dass im Blut etwas auffällt.

Was passiert, wenn es fehlt oder wenn zu viel da ist

Die aufschlussreichsten Belege für die Aufgabe dieses Enzyms stammen nicht aus Versuchen, sondern aus zwei seltenen angeborenen Störungen. Sie sind die beiden Enden derselben Skala.

Kein Enzym

Männer mit einem angeborenen Aromatasemangel haben durchweg Hochwuchs, eine verzögerte Knochenreifung, eine verminderte Knochendichte bis zur Osteoporose und eunuchoide Körperproportionen. Im Röntgenbild sind die Wachstumsfugen nicht geschlossen, und das Estradiol im Blut ist nicht nachweisbar. Behandelt wird mit Estradiol über die Haut, wobei etwa 25 Mikrogramm täglich für eine lebenslange Substitution ausreichen dürften; je früher die Diagnose, desto eher lassen sich die Skelettschäden vermeiden.

Der Befund ist eindeutiger als jeder Versuch: Ohne Aromatase wächst ein Mann weiter, weil die Wachstumsfugen nicht schließen, und sein Knochen wird trotz normalem oder hohem Testosteron nicht dicht. Das Testosteron allein kann beides nicht, siehe Östrogen beim Mann.

Zu viel Enzym

Am anderen Ende steht das Aromatase-Überschuss-Syndrom, eine seltene, dominant vererbte Störung durch eine Überablesung von CYP19A1. Betroffene Männer zeigen eine vor oder um die Pubertät einsetzende Gynäkomastie, einen Mangel an Gonadotropinen, also eine gedrosselte eje ATAR, und ein vorauseilendes Knochenalter. Bis 2014 waren 30 männliche Patienten mit molekular gesicherter Diagnose beschrieben. Ein Aromatasehemmer scheint zu nützen, wobei die Langzeitsicherheit dieser Wirkstoffgruppe unbekannt ist.

Nimmt man beide Störungen zusammen, ergibt sich die Aufgabe des Enzyms im Wachstum: Die Aromatase stellt die Uhr, nach der die Wachstumsfugen schließen. Fehlt sie, bleiben sie offen und der Betroffene wird hochgewachsen und osteoporotisch; ist zu viel davon da, schließen sie zu früh. Beides über dasselbe Estradiol, das beim Mann als Nebensache gilt.

Und lokal, ohne dass im Blut etwas steht

Wie sehr die Aromatase eine örtliche Größe ist, zeigt eine Untersuchung an 19 Jungen vor der Pubertät mit Gynäkomastie. Bei drei von ihnen fand sich im Brustfettgewebe eine mehr als zehnfach erhöhte Aromataseaktivität, und bei zwei Patienten liessen sich elf gewebespezifische Startstellen im ersten Abschnitt des CYP19A1-Gens nachweisen. Klinisch und im Labor unterschieden sich diese drei nicht von den 16 anderen.

Das ist der praktisch wichtigste Befund dieses Artikels. Eine zehnfach erhöhte Enzymaktivität genau in dem Gewebe, um das es geht, war an den Blutwerten nicht zu erkennen. Wer eine Gynäkomastie über den Estradiolwert im Blut beurteilt, kann diesen Fall nicht sehen. Zur Abklärung einer Gynäkomastie gibt es eine Leitlinie der europäischen Andrologenvereinigung mit fünf Feststellungen und fünfzehn Empfehlungen; sie stellt das Erkennen zugrunde liegender Erkrankungen und umkehrbarer Ursachen an den Anfang.

Lo que muestran los estudios

Wofür das Estrogen beim Mann zuständig ist

Die saubersten Zahlen stammen aus einer Versuchsanlage, die Androgen- und Estrogenmangel getrennt erzeugt: Die eigene Hormonproduktion wird stillgelegt, dann wird Testosteron in gestaffelter Dosis zurückgegeben, und die Hälfte der Teilnehmer bekommt zusätzlich einen Aromatasehemmer. Was in dieser zweiten Gruppe anders ausfällt, geht auf das fehlende Estrogen zurück.

An 400 Männern zwischen 20 und 50 Jahren über 16 Wochen fiel die Zuordnung so aus: Der Androgenmangel erklärte vor allem die Einbußen an fettfreier Masse, Muskelgröße und Kraft, der Estrogenmangel vor allem die Zunahme des Körperfetts, und zum Rückgang der Sexualfunktion trugen beide bei.

Wo die Untergrenze liegt

Dieselbe Anlage, für den Knochen ausgewertet: Je niedriger die Testosterondosis, desto stärker stieg der Knochenabbaumarker C-Telopeptid, und deutlich stärker noch, wenn zusätzlich die Aromatisierung unterdrückt wurde. Die Zahl, auf die es ankommt: Estradiolwerte über 10 pg/ml und Testosteronwerte über 200 ng/dl reichten im Allgemeinen aus, um einen Anstieg des Knochenabbaus und einen Abfall der Knochendichte zu verhindern.

Was Körperfett damit zu tun hat

Weil ein großer Teil der Aromatase im Fettgewebe sitzt, verschiebt Körperfett die Bilanz. Bei zehn schwer adipösen Männern mit einem mittleren Body-Mass-Index von 42,1 und einem hypogonadotropen Hypogonadismus senkte Letrozol über sechs Wochen das Estradiol von 120 auf 70 pmol/l. Daraufhin stieg das LH von 4,5 auf 14,8 U/l und das Gesamttestosteron von 7,5 auf 23,8 nmol/l, also auf mehr als das Dreifache. Bei der höchsten Dosis von 17,5 mg je Woche kam es zu einer überschießenden LH-Antwort.

Zehn Männer, sechs Wochen, keine Kontrollgruppe, und ein sehr besonderes Kollektiv: schwer adipös und mit einer bereits gestörten Achse. Die Autoren halten selbst fest, dass die klinische Bedeutung in kontrollierten Langzeitstudien geklärt werden muss. Der Befund passt zu der Annahme, dass Estrogen aus dem Fettgewebe die Achse bremst und dass eine Hemmung sie entlastet. Er beweist weder, dass das der einzige Weg ist, noch dass dieses Vorgehen sinnvoll oder auf Dauer unschädlich wäre.

Was daraus praktisch folgt

• Der Körperfettanteil ist die Stellschraube, die niemand verschreibt. Ein großer Teil der Aromatase sitzt im Fettgewebe. Wer Fett abbaut, verändert damit die Estrogenbildung, und zwar bevor eine Tablette im Spiel ist. Eine Dosis lässt sich daraus nicht berechnen: Eine Regel, die vom Körperfettanteil auf die nötige Hemmung schließt, gibt es nicht.
• Ein Aromatasehemmer wirkt vor der Entstehung, nicht danach. Weil der Umbau nicht umkehrbar ist, ist das Enzym der einzige Angriffspunkt, an dem sich der Estrogenspiegel senken lässt. Ein SERM tut etwas anderes: Er lässt das Estradiol stehen und blockiert den Empfänger.
• Bei einem Stoff, der nicht aromatisiert wird, hat ein Hemmer nichts zu hemmen. Die Aromatase braucht am Ring A eine Ketogruppe an Position 3 und eine Doppelbindung zwischen C4 und C5; fehlt eines von beiden oder sitzt dort ein Rest im Weg, findet der Umbau nicht statt. Ein Hemmer senkt dann nur das Estradiol aus anderen Quellen im Stack und bringt dessen eigene Wirkungen mit, siehe Anastrozol.
• 10 pg/ml ist die einzige belegte Untergrenze. Darunter stiegen die Knochenabbaumarker und fiel die Knochendichte, und zwar unabhängig von der Testosterondosis. Eine vergleichbar belegte Obergrenze gibt es nicht.
• Der Blutwert ist eine Folge, keine Ursache. Er taugt zur Verlaufsbeobachtung im selben Labor und mit demselben Verfahren. Er taugt nicht dazu, die Estrogenwirkung in einem bestimmten Gewebe abzulesen, und eine örtliche Überproduktion kann er gar nicht zeigen.
• Eine Gynäkomastie ist eine Diagnose und keine Dosisfrage. Die Leitlinie stellt das Erkennen zugrunde liegender Erkrankungen und umkehrbarer Ursachen an den Anfang, ausdrücklich einschließlich des Ausschlusses von Brustkrebs.

Clasificación

Die Aromatase ist der einzige Weg, auf dem beim Mann Estrogen entsteht, und damit der einzige Angriffspunkt, an dem sich dessen Bildung senken lässt. Wie stark das Estrogen dann wirkt, entscheidet sie nicht allein: Transport, Abbau und das Rezeptorsignal im Gewebe kommen hinzu. Was sie tut, lässt sich an den beiden angeborenen Störungen ablesen, die die Natur zur Verfügung stellt: Ohne das Enzym bleiben die Wachstumsfugen offen und der Knochen wird brüchig, mit zu viel davon schließen sie zu früh und es wächst Brustdrüsengewebe.

Für die Anwendung folgt daraus eine Umkehrung der üblichen Blickrichtung. Das Estrogen des Mannes ist kein Abfallprodukt, das man möglichst tief hält: In der kontrollierten Anlage trug der Estrogenmangel vor allem zur Zunahme des Körperfetts bei, und unter 10 pg/ml beginnt der Knochen zu leiden. Die interessante Frage ist selten, ob das Estradiol zu hoch ist.

Der unbequemste Teil betrifft die Messung. Estradiol wird beim Mann dort gebildet, wo es wirkt, und der Wert im Blut ist das, was übrig blieb. Bei drei von 19 Jungen mit Gynäkomastie lag die Enzymaktivität im Brustfett mehr als zehnfach über der Norm, ohne dass sich das an Klinik oder Laborwerten zeigte. Ein Blutwert kann also unauffällig sein, während genau im betroffenen Gewebe das Gegenteil der Fall ist.

Was fehlt, ist die Brücke zwischen beidem. In der hier durchgesehenen Literatur findet sich kein Verfahren, mit dem sich die Aromataseaktivität eines bestimmten Gewebes ohne Gewebeprobe bestimmen liesse; in der Untersuchung an den 19 Jungen wurde dafür Brustfettgewebe entnommen. Solange es dabei bleibt, ist die Steuerung über den Blutwert die einzige verfügbare, und wer sie benutzt, steuert eine Näherung und nicht die Sache selbst.

Este artículo se ha elaborado utilizando sistemas de inteligencia artificial. Más información al respecto