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Androgenreceptor

Det protein som alla androgener binder till: det binder hormonet inuti cellen och aktiverar gener i cellkärnan. Detta förklarar varför olika vävnader reagerar på olika sätt.

Auch bekannt als: AR, Androgen Receptor, Androgenrezeptor

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Grundläggande principer

Was er ist

Der Androgen-Rezeptor ist kein Rezeptor an der Zelloberfläche, sondern ein Protein im Zellinneren, das gleichzeitig als Schalter für Gene arbeitet. Fachlich gehört er zur Familie der Kernrezeptoren, zusammen mit den Rezeptoren für Estrogen, Cortisol, Vitamin D und Schilddrüsenhormon. Alle sind nach demselben Bauplan gebaut, und alle machen im Kern dasselbe: Sie binden ein kleines fettlösliches Molekül und schalten daraufhin die Ablesung bestimmter Gene an.

Das Gen dafür liegt auf dem X-Chromosom. Männer haben davon nur eine Kopie, weshalb sich Defekte bei ihnen ungebremst auswirken. Das Extrembeispiel ist die komplette Androgenresistenz: Trotz männlicher Chromosomen und hoher Testosteronspiegel entwickelt sich ein weiblicher Körper, weil das Signal nirgends ankommt. Deutlicher lässt sich nicht zeigen, dass nicht das Hormon wirkt, sondern der Rezeptor.

Vier Bauteile

• Der N-terminale Abschnitt macht mehr als die Hälfte des Proteins aus und trägt den stärksten Aktivierungsbereich. Hier sitzt auch die CAG-Wiederholung, deren Länge zwischen Menschen variiert.
• Die DNA-Bindungsdomäne mit zwei Zinkfingern, kleinen Strukturen, die von einem Zinkion zusammengehalten werden. Sie erkennt die Zielsequenz auf der DNA.
• Ein Gelenkstück, das das Signal zur Kernwanderung trägt.
• Die Ligandenbindungsdomäne am anderen Ende, in die das Hormon hineinpasst wie in eine Tasche.

Diese Zweiteilung in einen Erkennungsteil für die DNA und einen für das Hormon erklärt, warum Substanzen existieren können, die binden, ohne zu aktivieren: Sie füllen die Tasche, lösen aber nicht die Formänderung aus, die für den Rest nötig ist. Genau so wirken Antiandrogene.

Wie er wirkt

Der Weg vom Hormon zum neuen Protein

Vier Stationen, Zeitskala von Sekunden bis Tagen

Im Ruhezustand sitzt der Rezeptor im Zytoplasma, festgehalten von Hitzeschockproteinen, die ihn in einer Form halten, in der die Hormontasche offen ist. Bindet Testosteron oder DHT, klappt eine Helix am Ende der Tasche wie ein Deckel zu und schließt das Hormon ein. Diese Formänderung legt zugleich die Stelle frei, an der andere Proteine andocken.

Die Hitzeschockproteine lassen los, zwei beladene Rezeptoren finden sich zu einem Paar, und das Paar wandert durch die Kernporen. Dort setzt es sich auf androgenresponsive Elemente, kurze wiederkehrende DNA-Abschnitte in der Nähe der Zielgene.

Der entscheidende Schritt kommt danach: Der Rezeptor liest die DNA nicht selbst ab. Er zieht Koaktivatoren heran, Proteine, die das dicht gepackte Chromatin lockern und die Ablesemaschinerie heranholen. Ohne sie passiert nichts. Welche Koaktivatoren eine Zelle besitzt, entscheidet deshalb mit darüber, wie stark sie auf dasselbe Hormonsignal reagiert.

Warum Muskel und Prostata verschieden reagieren

Der Rezeptor ist in allen Geweben derselbe. Dass eine Prostatazelle anders auf Testosteron antwortet als eine Muskelfaser, hat drei Gründe, und keiner davon liegt im Rezeptor selbst:

• Was ankommt. In der Prostata wandelt die 5-Alpha-Reduktase Testosteron in DHT um, das fester bindet und langsamer wieder abgeht. Im Skelettmuskel ist dieses Enzym kaum vorhanden, dort wirkt Testosteron direkt.
• Wer mithilft. Die Ausstattung an Koaktivatoren unterscheidet sich zwischen Geweben, und damit die Verstärkung des Signals.
• Welche Gene erreichbar sind. In jeder Zellart ist ein anderer Teil des Erbguts überhaupt zugänglich. Der Rezeptor kann nur anschalten, was offen liegt.

Derselbe Rezeptor, zwei Gewebe

Motiv: Zwei Zellen nebeneinander im Schnitt: links eine Muskelfaser, rechts eine Prostatazelle. In beiden sitzt derselbe Androgen-Rezeptor. Links kommt Testosteron unverändert an, rechts wandelt die 5-Alpha-Reduktase es vor dem Rezeptor in DHT um. In beiden Zellen andocken zusätzlich unterschiedlich viele Koaktivatoren am Rezeptor. Syfte: Zeigt, dass die Gewebeselektivität nicht im Rezeptor liegt, sondern in dem, was ankommt und wer mithilft. Das ist die Grundlage der SARM-Idee. Stil: Platt, saklig vektorgrafik i stil med en läroboksillustration, tydliga konturer, få enfärgade ytor, ingen fotorealism, inga texturer, inga skuggor, ingen rumsbelysning, lugn enfärgad bakgrund, ingen text i bilden. Text: „Muskelfaser“, „Prostatazelle“, „Testosteron“, „DHT“, „Koaktivatoren“. Format: quer, etwa 16:9

Genau auf dieser Gewebeselektivität beruht die Idee hinter den SARMs, etwa Ostarin: Substanzen, die im Muskel eine Rezeptorform erzwingen, die dort passende Koaktivatoren bindet, in der Prostata aber nicht.

Wie viele Rezeptoren es gibt

Die Zahl der Rezeptoren ist keine Konstante. Nach schwerem Krafttraining steigt die Menge an Androgen-Rezeptor in der Muskelzelle, mit einem zeitlichen Verlauf, der von der Belastung und vom Abstand zwischen den Einheiten abhängt. Neuere Arbeiten finden zudem einen Zusammenhang zwischen dem Rezeptorgehalt im Muskel und dem tatsächlichen Zuwachs über eine Trainingsphase.

Das ist die mechanistische Antwort auf eine oft gestellte Frage. Training wirkt nicht deshalb mit Androgenen zusammen, weil es den Hormonspiegel hebt, die akuten Anstiege nach dem Training sind dafür zu klein und zu kurz. Es wirkt zusammen, weil es die Empfänger vermehrt.

Der schnelle Nebenweg

Neben dem Weg über den Zellkern gibt es Wirkungen innerhalb von Sekunden bis Minuten, die über membranständige Bindungsstellen laufen und Kalziumeinstrom sowie Kinasekaskaden auslösen. Für die Hypertrophie spielt dieser Weg nach heutigem Stand die kleinere Rolle, er erklärt aber Beobachtungen, die mit dem langsamen Weg allein nicht zusammenpassen.

Wo die Unterschiede zwischen Menschen herkommen

Im N-terminalen Abschnitt wiederholt sich das DNA-Triplett CAG, bei den meisten Menschen zwischen etwa 20 und 25 Mal. Jede Wiederholung steht für eine Glutamin-Einheit in der Proteinkette. Kürzere Wiederholungen gehen mit einem etwas empfindlicheren Rezeptor einher, längere mit einem etwas trägeren.

Der Zusammenhang ist real, aber schwach und in Studien uneinheitlich. Als Erklärung dafür, dass Menschen verschieden auf dieselbe Hormonmenge reagieren, taugt er teilweise. Als Test vor einer Behandlung wird er ausdrücklich nicht empfohlen. Wer im Netz liest, seine CAG-Länge entscheide über den Trainingserfolg, liest eine Übertreibung.

Warum das praktisch zählt

Drei verbreitete Vorstellungen lassen sich mit dem Rezeptor gerade rücken.

Rezeptoren sättigen nicht. Die Vorstellung, ab einer bestimmten Dosis seien alle Rezeptoren besetzt und mehr bringe nichts, passt nicht zu den Daten: Die fettfreie Masse steigt in der Dosis-Wirkungs-Studie bis 600 Milligramm wöchentlich weiter an, se Testosteron. Ein Grund dafür ist, dass der Rezeptorbestand selbst reguliert wird und nicht fest ist.

Bindungsstärke ist nicht gleich Wirkung. DHT bindet fester als Testosteron, baut aber im Muskel kaum Masse auf, weil es dort kaum entsteht und schnell abgebaut wird. Was ein Molekül im Reagenzglas tut, sagt wenig darüber, was es im Gewebe tut.

Das anabol-androgene Verhältnis ist ein Tiermaß. Es stammt aus dem Vergleich zweier Gewebe in der Ratte, des Musculus levator ani und der Prostata. Es beschreibt Gewebeselektivität, nicht die Stärke am Menschen, und es sagt nichts über Nebenwirkungen wie Blutfette oder Blutdruck.

Källor

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